LIMA I.V.M;IVALLADA H.; GENES RELACIONADOS AO METABOLISMO DOS FOSFOLÍPIDES COMO FATORES DE RISCO PARA O TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR; REVISTA BRASILEIRA DE PSIQUIATRIA; REV. BRAS. PSIQUIATR. V.25 N.1 SÃO PAULO MAR. 2003
O estudo do metabolismo dos fosfolípides tem se revelado, nos últimos anos, um promissor campo de investigação, sobretudo, com a constatação de que a dupla camada de fosfolípides da membrana celular não tem apenas um papel estrutural, mas o de importante reservatório de moléculas pré-formadas de mensageiros dos processos de sinalização intracelular.
O metabolismo dos lípides é controlado por um grupo de enzimas lipolíticas denominadas fosfolipases. Uma vez que o receptor na membrana seja ativado pelo seu agonista, a ação das fosfolipases é induzida. Estas irão hidrolisar fosfolípides da própria membrana, liberando ácidos graxos e lisofosfolípides que servirão como segundos mensageiros, ativando processos de respostas celulares.Poucos estudos investigando genes relacionados ao metabolismo dos fosfolípides em portadores do TAB são encontrados na literatura. Quase todos analisam enzimas da via de sinalização fosfolipase C – inositol.Turecki et al relataram associação entre alelos de uma repetição dinucleotídica polimórfica, localizada no 1º intron do gene da fosfolipase C subtipo gama 1 (PLC-g1) e TAB (OR=1,88) examinando uma amostra de 136 portadores de TAB com excelente resposta ao lítio e 163 controles saudáveis, além de 32 famílias de pacientes com TAB. Lovlie et al investigaram o mesmo polimorfismo numa amostra de 61 portadores de TAB e 50 controles. Observaram uma tendência de maior concentração do alelo 5 nos pacientes bipolares (similar ao observado por Turecki et al). Contudo, com uma amostra bem menor, não alcançou significância estatística.A principal limitação dos achados obtidos com a PLC-g1 decorre da variante investigada ser intrônica e provavelmente não-funcional. Além disso, esses achados não foram replicados quando Ftouhin-Paquin et al investigaram três novas variantes desta feita em regiões codificantes do gene PLC-g1.As estruturas dos genes, codificando as enzimas inositol monofosfatase (IMPA1 e IMPA2) e inositol polifosfatase (INPP1), vêm sendo analisadas intensamente na busca de variantes que permitam estudos de associações com os genes candidatos, sobretudo em pacientes bipolares que respondem ao lítio.3 Yoshikawa et al recentemente identificaram três polimorfismos no gene IMPA2 e encontraram uma associação de pequena magnitude (p=0,05) de uma mutação silenciosa no 2º exon deste gene com o TAB. Neste caso, foi utilizada uma amostra pequena de 96 indivíduos com TAB, e o achado indica que estudos mais aprofundados precisam ser realizados com o gene IMPA2. Este gene, coincidentemente, situa-se numa região relacionada com o TAB (18p11.2) em estudos de ligação.
Em conclusão, considerando que os fosfolípides são substâncias fundamentais na composição química do cérebro e requeridos para a estrutura de todas as membranas neuronais. Visto que exercem importante papel nos processos de sinalização intracelular, seu metabolismo surge como um importante foco para a investigação de uma base bioquímica dos transtornos mentais.Além disso, se considerarmos que há hoje uma convergência entre os estudos neuroquímicos de que o mecanismo de ação das drogas estabilizadoras do humor ocorre nos processos de transdução de sinais regulados pelas fosfolipases e que estas enzimas tem sua atividade geneticamente determinada, o estudo de polimorfismos genéticos das principais enzimas reguladoras do metabolismo dos fosfolípides em pacientes portadores de TAB apresenta-se como um promissor campo de pesquisa na busca dos genes de susceptibilidade para este quadro afetivo.
O metabolismo dos lípides é controlado por um grupo de enzimas lipolíticas denominadas fosfolipases. Uma vez que o receptor na membrana seja ativado pelo seu agonista, a ação das fosfolipases é induzida. Estas irão hidrolisar fosfolípides da própria membrana, liberando ácidos graxos e lisofosfolípides que servirão como segundos mensageiros, ativando processos de respostas celulares.Poucos estudos investigando genes relacionados ao metabolismo dos fosfolípides em portadores do TAB são encontrados na literatura. Quase todos analisam enzimas da via de sinalização fosfolipase C – inositol.Turecki et al relataram associação entre alelos de uma repetição dinucleotídica polimórfica, localizada no 1º intron do gene da fosfolipase C subtipo gama 1 (PLC-g1) e TAB (OR=1,88) examinando uma amostra de 136 portadores de TAB com excelente resposta ao lítio e 163 controles saudáveis, além de 32 famílias de pacientes com TAB. Lovlie et al investigaram o mesmo polimorfismo numa amostra de 61 portadores de TAB e 50 controles. Observaram uma tendência de maior concentração do alelo 5 nos pacientes bipolares (similar ao observado por Turecki et al). Contudo, com uma amostra bem menor, não alcançou significância estatística.A principal limitação dos achados obtidos com a PLC-g1 decorre da variante investigada ser intrônica e provavelmente não-funcional. Além disso, esses achados não foram replicados quando Ftouhin-Paquin et al investigaram três novas variantes desta feita em regiões codificantes do gene PLC-g1.As estruturas dos genes, codificando as enzimas inositol monofosfatase (IMPA1 e IMPA2) e inositol polifosfatase (INPP1), vêm sendo analisadas intensamente na busca de variantes que permitam estudos de associações com os genes candidatos, sobretudo em pacientes bipolares que respondem ao lítio.3 Yoshikawa et al recentemente identificaram três polimorfismos no gene IMPA2 e encontraram uma associação de pequena magnitude (p=0,05) de uma mutação silenciosa no 2º exon deste gene com o TAB. Neste caso, foi utilizada uma amostra pequena de 96 indivíduos com TAB, e o achado indica que estudos mais aprofundados precisam ser realizados com o gene IMPA2. Este gene, coincidentemente, situa-se numa região relacionada com o TAB (18p11.2) em estudos de ligação.
Em conclusão, considerando que os fosfolípides são substâncias fundamentais na composição química do cérebro e requeridos para a estrutura de todas as membranas neuronais. Visto que exercem importante papel nos processos de sinalização intracelular, seu metabolismo surge como um importante foco para a investigação de uma base bioquímica dos transtornos mentais.Além disso, se considerarmos que há hoje uma convergência entre os estudos neuroquímicos de que o mecanismo de ação das drogas estabilizadoras do humor ocorre nos processos de transdução de sinais regulados pelas fosfolipases e que estas enzimas tem sua atividade geneticamente determinada, o estudo de polimorfismos genéticos das principais enzimas reguladoras do metabolismo dos fosfolípides em pacientes portadores de TAB apresenta-se como um promissor campo de pesquisa na busca dos genes de susceptibilidade para este quadro afetivo.
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